| 產品描述： | NCB-0846是一種新型的、口服的Wnt小分子化合物抑制劑，抑制TNIK (TRAF2 and NCK-Interacting Kinase, MAP4K7)的IC50為21 nM |
| 靶點： |
TNIK(Cell-free assay):21 nM;MAPK;?Wnt/beta-catenin |
| 體外研究： |
NCB-0846抑制Wnt信號，具有抗腫瘤和抗CSC活性。NCB-0846與處于非活性構象的TNIK結合，抑制TNIK的IC50為21 nM。它還能抑制FLT3、JAK3、PDGFRα, TRKA, CDK2/CycA2, 和HGK(>80% at 0.1?μM)。NCB-0846在0.1-0.3 μM的濃度范圍內，誘導TNIK磷酸化的TCF加快遷移；并在濃度為3 μM時，抑制TCF4的磷酸化。此外，NCB-0846可抑制TNIK的自我磷酸化。在Wnt3a處理過的HEK293、HCT116(攜帶CTNNB1突變)、DLD-1（攜帶APC突變）結直腸癌細胞中，NCB-0846抑制TCF/LEF的轉錄活性。NCB-0846減少Wnt靶基因AXIN2和MYC的表達以及TNIK靶基因表達，而不影響CCND1的表達。NCB-0846還可在蛋白水平上降低TNIK、AXIN2和cMYC的表達。LRP6和LRP5也受到NCB-0846的影響而下調。在體外，NCB-0846抑制癌細胞生長，使處于sub-G1期的細胞數量增多。它可下調一些假定的結腸直腸CSC標記的表達，如CD44、CD133和ALDH1，減少高表達CSC表面標記（CD44, CD133, CD166, CD29和EpCAM）的細胞數目。NCB-0846還可減少間充質標記的表達（lug, Snail, Twist, Smad2和Vimentin）。然而，胚胎干細胞標記如Oct4, Nanog和Sox2沒有被影響 |
| 體內研究： |
在Apcmin/+小鼠中，NCB-0846抑制Wnt信號驅動的腸道腫瘤發生，并抑制結腸直腸癌細胞的克隆球形成和腫瘤形成活性。小鼠（免疫缺陷的異種移植瘤模型）的體重在處理以NCB-0846后下降，但會逐漸恢復。Wnt靶基因（AXIN2, MYC 和 CCND1）在異種移植瘤中的表達也減少，NCB-0846可劑量依賴性地降低小腸腫瘤的尺寸和多樣性，顯著地移植PDXs (patient-derived xenografts)的生長 |
| 細胞實驗： |
Cell lines: HCT116細胞 Concentrations: 1?μM Incubation Time: 4 或 24?h Method: 將HCT116細胞分別用DMSO(對照組)、1 μM NCB-0846或1 μM NCB-0970處理4或24小時，然后提取其蛋白質進行免疫印跡分析 |
| 動物實驗： |
Animal Models: 免疫缺陷小鼠 (遺傳背景：BALB/c裸鼠) Dosages: 40 或 80?mg/kg BID Administration: 口服填喂法 |
| 參考文獻： |
1. Mari Masuda, ey al. Nature Communications. 2016, 7:12586. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.664 ml |
13.318 ml |
26.637 ml |
| 5 mM |
0.533 ml |
2.664 ml |
5.327 ml |
| 10 mM |
0.266 ml |
1.332 ml |
2.664 ml |
| 50 mM |
0.053 ml |
0.266 ml |
0.533 ml |
|
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