| 產品描述： | Bimiralisib (PQR309)是一種新型的、可滲透入大腦的PI3K/mTOR雙重抑制劑，在體內外具有抗淋巴瘤活性。相對于其他PI3K相關性脂質激酶、蛋白激酶和非相關性靶點，它對PI3K/mTOR具有較高選擇性 |
| 靶點： |
PI3Kα(Cell-free assay):1.5 nM(Kd); PI3Kβ(Cell-free assay):11 nM(Kd); mTOR(Cell-free assay):12 nM(Kd); PI3Kγ(Cell-free assay):25 nM(Kd); PI3Kδ(Cell-free assay):25 nM(Kd);Others;?PI3K;?S6Kinase;?mTOR |
| 體外研究： |
在絕大多數所檢測的淋巴瘤細胞系中，PQR309具有有效活性，平均IC50為233 nM（95% CI, 174-324 nmol/L）。其對細胞增殖的阻滯主要是由于細胞周期阻滯，將細胞阻滯在G1期，而非通過細胞凋亡途徑。PQR309在B細胞淋巴瘤細胞（如DLBCL、MCL、CLL和SMZL）中比在T細胞衍生的ALCL中活性更高。在淋巴瘤細胞系中，PQR309抑制了PI3K/mTOR信號。無論是單藥給藥還是和其他藥物組合給藥，PQR309在體內外都具有抗淋巴瘤活性 |
| 體內研究： |
在小鼠、大鼠和狗中，PQR309具有口服生物活性、可以穿過血腦屏障并具有良好的藥代動力學參數。當暴露于大鼠、狗和人類肝微粒體中，PQR309僅具有極少的清除率。而在小鼠肝微粒體中PQR309更新快，在30分鐘內，40%的化合物被清除。在雌性小鼠中，PQR309的血漿濃度依賴于藥物給藥途徑：口服給藥途徑的藥物半衰期約13-36分鐘，靜脈注射途徑的藥物半衰期為9-10分鐘。PQR309具有良好的口服生物利用度（>50%）。給雄性小獵犬口服10 mg/kg的藥物，在給藥后60-90分鐘達到血藥濃度峰值（Cmax）583 ng/ml，半衰期大于7小時，在24小時后血藥濃度約為150 ng/ml。PQR309在雄性小獵犬中口服生物利用度為23%。在三種動物模型（Sprague-Dawley大鼠、CD-1小鼠和獵犬Beagle dog），PQR309都能被很快吸收，有良好的口服生物利用度。PQR309在PC3前列腺癌細胞和大鼠PC3移植瘤模型中都具有抗腫瘤增殖活性 |
| 細胞實驗： |
Cell lines: 淋巴瘤細胞系 Concentrations: 500 nmol/L Incubation Time: 72 h Method: -- |
| 動物實驗： |
Animal Models: female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs Dosages: 5 mg/kg (i.v)或10 mg/kg (oral) Administration: 靜脈注射或口服 |
| 參考文獻： |
1. Tarantelli C, et al. PQR309 Is a Novel Dual PI3K/mTOR Inhibitor with Preclinical Antitumor Activity in Lymphomas as a Single Agent and in Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2018, 24(1):120-129. 2. Beaufils F, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017, 60(17):7524-7538. |
| 溶解性： |
soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.431 ml |
12.154 ml |
24.308 ml |
| 5 mM |
0.486 ml |
2.431 ml |
4.862 ml |
| 10 mM |
0.243 ml |
1.215 ml |
2.431 ml |
| 50 mM |
0.049 ml |
0.243 ml |
0.486 ml |
|
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