| 產品描述： | RAF709是有效的B/C RAF抑制劑，對C-RAF和B-RAF的IC50值分別為0.4 nM和1.5 nM。它具有高選擇性，在濃度為1 μM時，對BRAF, BRAFV600E 和 CRAF的靶向結合率大于99%，而對DDR1、DDR2、FRK和FDGFRβ的脫靶效應非常少 |
| 靶點： |
C-Raf(Cell-free assay):0.4 nM; BRAF(V600E)(Cell-free assay):1 nM; B-Raf(Cell-free assay):1.5 nM;Raf |
| 體外研究： |
應用快速稀釋法檢測RAF709的解離速率常數，其離解動力學過程緩慢，T1/2 > 6.5 h。在Calu-6細胞中，檢測pMEK和MEK對RAF709的劑量反應，其EC50分別為0.02和0.1 μM，RAF709抑制其細胞增殖的EC50為0.95 μM。RAF709可穩定BRAF?CRAF二聚體，EC50為0.8 μM。RAF709具有高選擇性，在所檢測的456種激酶中，1 μM RAF709的靶向效應大于99%（BRAF, BRAFV600E和CRAF）。RAF709對RAF寡聚物和二聚體具有相等的活性作用。在體外生化檢測中，RAF709對BRAF, BRAFV600E和CRAF具有有效的抑制活性，IC50值在0.3-1.5 nM間，在HCT116細胞中，誘導和穩定B/CRAF異源二聚化，但抑制了MEK和ERK磷酸化，抑制RAF二聚體活性。RAF709選擇性地抑制了癌基因信號和攜有BRAF, NRAS或KRAS突變的腫瘤細胞的增殖 |
| 體內研究： |
在攜有KRAS突變的移植瘤模型中，RAF709耐受性良好。在不同物種的血漿中37℃孵育3小時，RAF709具有一定的血漿穩定性（在大鼠、小鼠、狗和人類血漿中分別剩余85%、82%、95%和101%）。在各個不同的物種中，血漿蛋白結合率為98%。在藥代動力學實驗中，RAF709在小鼠和狗中具有中等清除率（分別為35 mL/min/kg和14 mL/min/kg），在大鼠中具有高清除率（50 mL/min/kg）。在小鼠、狗和大鼠中Cmax分別為1 μM、0.5 μM和0.5 μM；在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分別為68%、24%和48%。在Calu-6移植瘤小鼠模型中，RAF709的處理將發揮其劑量依賴性的抗腫瘤活性 |
| 細胞實驗： |
Cell lines: HCT116細胞 Concentrations: 0.1, 1, 10 μM Incubation Time: 1小時 Method: 用一定濃度的DMSO或RAF709對HCT116細胞進行處理，處理1小時。通過免疫沉淀BRAF或CRAF檢測BRAF/CRAF的二聚化，然后WB分析BRAF和CRAF的表達。細胞溶解產物中的pMER和pERK也通過WB分析檢測 |
| 動物實驗： |
Animal Models: Calu-6 model (tumor bearing mice) Dosages: 10, 30 或 200 mg/kg. Administration: 口服途徑 |
| 參考文獻： |
1. Nishiguchi GA, et al. Design and Discovery of N-(2-Methyl-5'-morpholino-6'-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-[3,3'-bipyridin]-5-yl)-3-(trifluoromethyl)benzamide (RAF709): A Potent, Selective, and Efficacious RAF Inhibitor Targeting RAS Mutant Cancers. J Med Chem. 2017, 60(12):4869-4881. 2. Shao W, et al. Antitumor Properties of RAF709, a Highly Selective and Potent Inhibitor of RAF Kinase Dimers, in Tumors Driven by Mutant RAS or BRAF. Cancer Res. 2018, 78(6):1537-1548. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
1.843 ml |
9.216 ml |
18.431 ml |
| 5 mM |
0.369 ml |
1.843 ml |
3.686 ml |
| 10 mM |
0.184 ml |
0.922 ml |
1.843 ml |
| 50 mM |
0.037 ml |
0.184 ml |
0.369 ml |
|
| 注意： |
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